公元前228年，秦王嬴政第一次到河北邯郸一带巡视，返回咸阳时曾路过上郡。第二年，秦便征调民众，沿黄河修筑长城。公元前215年，秦始皇北巡返回时又来到上郡，并派大将蒙恬攻占黄河以南的大片土地，把匈奴向北驱逐出300多里，使其不敢南下牧马。公元前212年，秦始皇又命长子扶苏监军于上郡。公元前210年，秦始皇东巡途中病死在河南沙丘，中书令赵高篡改诏书，令扶苏、蒙恬自杀，扶苏当即自刎，蒙恬不从，被囚禁在阳周（今子长县境内），终被缢死。